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Scientific Reports volume 13、記事番号: 12799 (2023) この記事を引用

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我々は以前、永久中大脳動脈閉塞（pMCAo）の成体ラットモデルにおいて、差し迫った皮質虚血性脳卒中からの保護が虚血領域の感覚刺激によって達成可能であることを実証した。 我々はさらに、そのような保護に必要な主要な基礎メカニズムが、MCA虚血領域の再灌流をもたらす脳動脈間の側副路系であることを実証した。 しかし、そのような側副血流は弱いため、保護には必要ではあっても十分ではないため、感覚に基づく保護に貢献する他の補完的なメカニズムを探しました。 私たちは、アストロサイト-乳酸ニューロンシャトル（ANLS）の活性化が、保護プロセスにおける側副血流を補完する別の潜在的な基礎メカニズムである可能性があると仮説を立てました。 我々の仮説を支持するために、機能的画像処理、薬理学的治療、死後組織学を用いて、ANLSが感覚刺激に基づく皮質保護において極めて重要な役割を果たしており、したがって保護プロセスを支えるもう一つの支持機構として機能していることを示した。

虚血性脳卒中のラットモデルで永久中大脳動脈閉塞（pMCAo）を使用し（図1）、虚血発症後2時間の保護時間枠内に与えられる感覚刺激によって差し迫った虚血性脳卒中から保護されることを実証しました1、2、3。 4、5、6、7、8。 このラットモデルにおける感覚に基づく神経保護を支えるメカニズムは何でしょうか? 我々は、このような保護に必要な構成要素が、他の皮質動脈から閉塞した MCA に逆行性血流を提供し、虚血領域の再灌流をもたらす軟膜側副系 (軟膜吻合) であることを実証しました 1。 皮質血流とフラックスの直接定量化を可能にするドップラー光コヒーレンストモグラフィー（DOCT）を適用したところ、pMCAo後の感覚刺激が実際に永久閉塞したMCA9への逆行性側副血流とフラックスを増強することを発見した。 しかし、そのような増強にもかかわらず、側副血流および側副血流の流れは、pMCAo9後の保護のための最初の重要な時間中、非常に低いレベルに留まった。 これらの発見は、側副血流は虚血皮質組織の神経保護に必要であるが、それだけでは十分ではない可能性があることを示唆しました。 そこで我々は、感覚に基づく神経保護にも関与する可能性のある別の相補的機構を探索した。

（中大脳動脈）MCA、バレルフィールドおよび梗塞の位置。 (A) は、MCA の閉塞位置 (緑色の境界円) と、それが結合されているバレル皮質 (黄色、C2 ウィスカーバレル) を示しています。これは、以前の研究で得られた画像です 1。 (B) 緑の楕円は MCA 閉塞に使用される黒い糸を示し、黄色の円は C2 ウィスカー応答のおおよその位置を示します。 (C) 上: 感覚刺激を与えていない永久中大脳動脈閉塞 (pMCAo) ラットの梗塞領域の白色 (矢印で示す) の TTC スライス。 下：即時（+0時間）刺激（pMCAoの直後に2時間の長さのC2ウィスカー刺激を与えた）したpMCAoラットの保護領域のTTCスライス（白色領域なし、矢印で示されている）、以前の研究から取得した画像5 。

脳エネルギー管理は、エネルギーの生産、伝達、利用に関与するニューロン - グリア - 血管系 (NGV) の協調的かつ動的な相互作用に基づいています 10、11、12、13。 近年、活性化ニューロンの「オンデマンド」エネルギー需要源として乳酸を供給し、一部のニューロンに優先的なエネルギー源として乳酸を供給するアストロサイト-ニューロン乳酸シャトル（ANLS）の重要性を裏付ける証拠が増えている10、11、14、15。 、16、17、18、19、20、21。 健康な動物モデルで発生し、星状細胞から乳酸塩が放出される ANLS には 2 つの形態があります 15。 1 つはアストロサイトのグリコーゲン分解に基づいており、もう 1 つは好気性解糖を通じて代謝を活性化するアストロサイトのグルコース取り込みに基づいており、どちらも乳酸生成をもたらします 21,22。 最近の研究では、健康な動物ではニューロンへのエネルギー供給がニューロンの活動レベルに大きく依存していることが証明されました15。 ニューロンの活動レベルが低い場合、ニューロンは血液からグルコースを直接取り込みますが、ニューロンの活動レベルが高い場合、またはニューロンの活動が激しい場合、ニューロンによる使用がグルコースから乳酸塩に移行します。 pMCAo後の感覚に基づく保護は、虚血領域のニューロンの誘発された活性化に依存しているため、同様のニューロン活動依存メカニズムが虚血皮質に関与しているという仮説を立てました。 したがって、ANLSは感覚誘発神経刺激に応答して活性化され、それによって虚血領域の神経保護を助ける可能性がある。 この仮説に対処するために、pMCAoに続いて、感覚刺激中に虚血領域内に位置する皮質ニューロン上の乳酸輸送体をブロックする薬理学的操作を使用しました。 我々の結果は、乳酸シャトルも虚血性脳卒中のラットモデルにおける感覚に基づく神経保護に必要な補完的な基礎メカニズムであるという仮説を裏付けており、神経保護における感覚活性化アストロサイトの重要性を強調している。 これらの発見は、感覚刺激がpMCAo後の梗塞を予測する自発局所電位（LFP）の広範な皮質同期性の蓄積をどのように最小限に抑えるかを示す以前の発見と併せて、感覚刺激によって差し迫った虚血性脳卒中からどのように保護されるかを示しています。側副系から ANLS およびニューロン活動に至る NGV のすべての構成要素が関与する多次元的です。