研究者は乳酸トランスポーターの治療標的を可能にする新しい方法を開発

2023 年 7 月 28 日

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オーストリア科学アカデミー分子医学研究センター CeMM 著

オーストリア科学アカデミーの分子医学研究センターであるCeMMのジュリオ・スーパーティ・フルガ研究室の科学者らは、がんやその他の疾患領域に関連する乳酸トランスポーターの特異的阻害剤の発見を可能にする新しい方法を開発した。 アッセイシステムで同定された化合物は、がん治療の新たな出発点となる可能性があります。 この研究は現在、Cell Chemical Biology誌に掲載されています。

トランスポータータンパク質 (その最大のクラスである溶質担体 (SLC) ファミリーを含む) は、主に細胞膜に位置し、細胞内のアミノ酸、糖、ヌクレオチドなどの栄養素の供給と除去を担うタンパク質です。 それらは細胞代謝の重要な役割を果たしており、健康と病気において重要な役割を果たしています。 SLC は重要な生理学的役割を持ち、魅力的な治療標的であるにもかかわらず、ほとんどの SLC は薬理学的にまだ十分に研究されていません。

これはまさに、オーストリア科学アカデミーの分子医学研究センターである CeMM の科学ディレクターであり、ウィーン医科大学の教授であるスーパーティ・フルガの研究グループの多くの科学者が取り組んでいることです。 彼らは現在、特定のがんやその他の疾患に関連する乳酸トランスポーターSLC16A1およびSLC16A3を標的とする方法を開発した。

解糖の最終生成物である乳酸は、主に代謝老廃物として知られていますが、エネルギー源としても使用されます。 実際、多くの組織では、解糖性の高い細胞が乳酸を分泌し、それが隣接する細胞によってエネルギー源として使用されることが示されています。 これは、例えば骨格筋、脳、精巣、腫瘍微小環境 (TME) などで観察されています。 乳酸は、主に SLC16 ファミリーのメンバーによって膜を通って輸送されます。 4 つの重要な乳酸トランスポーターのうち、研究では特に SLC16A1 (MCT1) および SLC16A3 (MCT4) 遺伝子が中心的な役割を果たしていると考えられています。

Superti-Furga 博士は、「腫瘍細胞は解糖性が高い傾向があり、乳酸濃度が腫瘍内部で極端なレベルに達する可能性があることは 1 世紀以上前からわかっています。しかし、乳酸塩の影響について理解し始めたのは比較的最近になってからです。」たとえば、高い乳酸値は腫瘍内の免疫細胞の抑制、または治療に対する耐性の発現に寄与しています。これには乳酸輸送体が重要な役割を果たしており、特に主要な乳酸輸送体として知られるSLC16A1とSLC16A3が重要です。乳酸の輸入者と主要な乳酸の輸出者。どちらのトランスポーターも有望な薬剤標的と考えられています。」

この研究の筆頭著者であるヴォイテク・ドヴォルザーク博士は、 Superti-Furga の研究室の学生は、「SLC を標的とする新規薬剤の開発における大きな障害の 1 つは、細胞内に存在するいくつかのトランスポーター間の頻繁な機能的重複です。これにより、潜在的な影響を分離することが非常に困難になります」と付け加えた。単一のトランスポーター上に薬剤候補を配置するため、選択性が決まります。

「私たちの以前のプロジェクトの1つで、いくつかの細胞モデルに存在するSLC16A1とSLC16A3の間に合成致死性があることを発見しました。これは、細胞には通常両方のトランスポーターがあり、そのうちの1つが薬剤またはもう1つのトランスポーターの遺伝子によって阻害されることを意味します。そのうちの 1 つが失われると、他のトランスポーターが補うことができますが、たとえば SLC16A1 遺伝子が失われると、細胞は生存のために SLC16A3 に依存するようになります (逆も同様です)。異なる乳酸トランスポーターのいずれかに依存するため、それらを使用して選択性の高い薬剤を探索できます」と彼は付け加えた。